Conception d'un nouvel inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine : influence de la structure et de la chiralite sur l'activite : etude par rmn du proton et du carbone 13

par JEAN PAUL BOUCHET

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de NICOLE PLATZER.

Soutenue en 1989

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Parmi les systemes regulateurs de la pression arterielle, le systeme renine-enzyme de conversion de l'angiotensine (ace) joue un role determinant. Ce travail decrit les etapes de la conception d'un nouvel inhibiteur de l'ace, le sel de terbutylammonium de l'acide 2s,3as,7as |2(s) ethoxycarbonyl-1 butylamino|-2 oxo -1 propyl|-1 octahydroindole carboxylique-2 ou perindopril utilise dans le traitement de l'hypertension arterielle. Le probleme de l'interaction inhibiteur-enzyme a ete aborde en examinant le compose diacide 2s,3as,7as,s,s (metabolite actif du perindopril), ses diastereoisomeres et un analogue desmethyle. L'etude pharmacologique a permis de mesurer l'activite in vivo et in vitro des differents composes. L'etude rmn#1h et #1#3c a montre que l'equilibre conformationnel depend fortement de la configuration des centres chiraux et du ph. Les pka des differentes especes acido-basiques ont ete mesures. La confrontation des resultats a permis de montrer que les derives des perhydroindoles sont de puissants inhibiteurs de l'ace dans la mesure ou ils satisfont aux exigences suivantes: 1) configuration s du carbone c2. 2) forte interaction lipophile du squelette cyclique avec un site enzymatique. La configuration des carbones c3a et c7a est sans incidence sur l'activite. 3) configuration s du carbone c2 propyle et accessoirement du carbone c1 butyle. Si l'inhibiteur se lie a l'ace sous sa forme trans, il n'est cependant pas apparu de relation univoque entre la proportion de forme trans et l'activite. Le remplacement de l'alanine du perindopril par la glycine ne modifie pas l'activite. Il est vraisemblable que la meme substitution soit possible sans perte d'activite pour les stereoisomeres, 2s,3ax,7ay,s,s (x=s ou r, y=s ou r)

  • Titre traduit

    The design of a new angiotensin converting enzyme inhibitor. Activity dependence on structure and chirality. #1h and #1#3c nmr studies


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  • Cote : PMC RT P6 1989

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  • Cote : 1989PA066561
  • Bibliothèque : Université Paris-Est Créteil Val de Marne. Service commun de la documentation. Section multidisciplinaire.
  • PEB soumis à condition
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