Reaction d'une drogue anti-cancereuse, le cis-dichlorodiammineplatine (ii), avec l'acide desoxyribonucleique : formation d'un nouveau complexe avec des drogues intercalantes

par Jean-Marc Malinge

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de MARC LENG.

Soutenue en 1989

à Orléans .

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  • Résumé

    Le cis-pichlorodiammineplatine (ii) (cis-ddp) est un puissant agent anti-tumoral en therapeutique humaine; il est souvent utilise en combinaison avec des drogues intercalantes produisant un effet synergique. Il est generalement admis que le mecanisme d'action du cis-ddp est relie a sa fixation sur l'adn. Pour expliquer niveau moleculaire comme des agents intercalants potentialisent l'activite du cis-ddp nous avons etudie la platination de l'adn en presence d'agents intercalants modele comme le bromure d'ethidium ou la proflavine. Un resultat inattendu est la formation de complexes ternaires entre l'acide nucleique, le cis-ddp et l'agent intercalant. La cartographie des sites de fixation du cis-ddp montre que la reactivite de certains sites de fixation est modifiee par un effet de sequence locale ou par la presence des agents intercalants. La caracterisation physicochimique des complexes ternaires ainsi qu'une etude avec d'autres intercalants revelent que l'adn peut orienter certains intercalants qui deviennent alors reactifs avec le cis-ddp, conduisant au pontage par le platine entre une guanine et un intercalant. Notre hypothese est que ces complexes ternaires peuvent expliquer l'effet synergique entre le cis-ddp et les drogues intercalantes


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