Synthèse de benzomorphanes et analogues flexibles substitués en alpha de l'azote : relations structure-activité par ordinateur

par Laurent Moy

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Henri-Philippe Husson.

Soutenue en 1988

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    La première partie de cette thèse concerne la synthèse et les études de liaison réalisées sur une série de benzomorphanes substitués en position C-1. Les résultats biologiques indiquent que certains substituants en C-1 permettent d'établir une forte liaison à caractère antagoniste avec le récepteur kappa. L’affinité et la nature de la liaison avec les récepteurs opiacés apparaissent être également modulables par variation du substituant de l'azote. Trois composés particulièrement affines du site kappa ont été testés sur le récepteur sigma de la phencyclidine. Une autre approche dans l'étude du récepteur morphinique est apparue avec la possibilité de synthétiser des phényl-4 pipéridines substituées en C-2 (famille des prodines), analogues flexibles des benzOmorphanes substitués en C-l. L'étude de la réactivité des organomagnésiens sur le système delta-2 pipéridone-4 permet dans certains cas la fonctionnalisation du cycle pipéridone en position C-2 suivant une réaction de type Michael; l'accès aux phényl-4 pipéridines est alors aisé et permet l'exploration d'une autre portion du récepteur morphinique. Finalement, afin de poursuivre l'étude des relations structure-activité dans ce domaine, un programme général de recherche de pharmacophores communs à plusieurs molécules de même activité a été développé. Une application a été réalisée avec la comparaison morphine - Leu-enképhaline.

  • Titre traduit

    Synthesis of benzomorphans and substituted flexible analogs substituted in alpha of the nitrogen : structure activity relationships by computer


  • Résumé

    The first part of this thesis deals with the synthesis and binding studies of a series of benzomorphans substituted at the C-1 position. Biological results show that certain C-1 substituents permit to establish a strong antagonistic binding towards kappa receptor. The affinity and the nature binding appear to be modulated by variation of the nitrogen substituent. Three compounds, which have a particular good affinity for the kappa receptor, have been tested on the receptors of phencyclidine. Another approach in the study of the morphinic receptor has appeared with the possibity to synthesize 4-phenylpiperidines substituted at C-2 position (prodine familly), flexible analogs of benzomorphans substituted at C-1 position. The reactivity of organomagnesium compounds on the 2-delta 4-piperidone system allows in certain cases functionalization of the piperidone ring at C-2 following a Michael type reaction; access to 4-phenylpiperidines is then easy and permits the investigation of another portion of the morphinic receptor. Finally, in order to study structure-activity relationships in this field, a general program of pharmacophor research common to molecules with the same activity has been developed. One application has been realized concerning the morphine - Leu-enkephaline correlations.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (170 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 164-170

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(1988)308
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-035156
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