Nouvelle voie d’accès aux déméthoxy-4 anthracyclines à partir d’acides sacchariniques

A new route to 4-demethoxy anthracyclins from saccharic acids

• Auteur / Autrice : Fatima-Zahra Bennani
• Direction : Claude Monneret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences physiques (chimie)
• Date : Soutenance en 1985
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxicologie cellulaire

Mots clés libres

Daunomycinone

Isosaccharinolactone

Leucoquinizarine

Résumé

La synthèse de la (+)-désacétyl-9 hydroxyméthil-9 déméthoxy-4 daunomycinone a été réalisée en sept étapes avec un rendement de 20 à 30%. La stratégie de construction du système tétracyclique fait intervenir deux condensations aldoliques successives (inter puis intramoléculaire) selon les conditions de Marschalk ou de Lewis entre la leucoquinizarine (noyaux DCB) et un aldéhyde dérivé de l’α-D-isosaccharino-1,4 lactone (précurseur du cycle A). L’utilisation de cet hydrate de carbone permet d’éviter l’introduction délicate des alcools en C-7 et/ou en C-9 en fin de synthèse. Le contrôle de la stéréochimie au cours de la séquence réactionnelle ainsi que la stéréospécificité de la cyclisation conduisant exclusivement à la configuration naturelle cis 7(s), 9(s) des anthracyclinones, constituent deux aspects intéressants de cette synthèse. Le produit de couplage de cet aglycone avec le chlorure du désoxy-2-L-fucose semble très prometteur dans la mesure où les premiers tests de cytotoxicité in vitro ont révélé une activité proche de celle de la doxorubicine.

A seven steps synthesis of (+)-4-déméthoxy-9-déacétyl-9-hydroxyméthyl daunomycinone is described with an overall yield of ~20 to 30%. The strategy of the tetracyclic ring construction required two successive aldol condensation reactions (inter and intramolecular) under Lewis or Marschalk conditions between leucoquinizarine (DCB ring) and an aldehyde derived from the α-D-isosaccharino-1,4 lactone (precursor of ring A). The use of this highly functionalized carbohydrate avoids the incorporation of the hydroxyl groups at C-7 and/or C-9 at the last stage. Two noteworthy aspects of the synthesis were the stereocontrolled sequence and the stereospecific cyclization leading exclusively to the natural configuration 7(s), 9(s) cis of anthracyclinones. The anthracycline resulting from the coupling with 2-déoxy-L-fucose chloride is great interest since the first cytotoxicity tests show a similar activity in vitro to that of doxorubicin.