Contribution à la modélisation du système cholestérol du rat

par Thierry Magot

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de Claude Lutton.

Soutenue en 1985

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Le travail a principalement consisté à développer un modèle décrivant les principaux processus impliqués dans le renouvellement du cholestérol du rat. Les expériences ont nécessité l’introduction de marqueur dans le système cholestérol du rat par impulsions et échelons sous 5 formes différentes (ingestion, administration de précurseur, de plasma, d’hématies ou de suspension de cholestérol). Les cinétiques du marquage de différentes parties du système ont été étudiées de 30 mn à 4 mois après l’administration : cholestérol libre et estérifié du plasma, des hématies, du foie, de l’intestin, de la carcasse et des différentes classes de lipoprotéines. La présentation du travail original est précédée d’une revue des méthodes de modélisation jusqu’à présent appliquées à l’étude du système cholestérol. Dans une première partie, les relations extrinsèques du système ont été déterminées. Plusieurs méthodes d’analyse ont été employées à cette fin : équilibre isotopique, principe d’occupation et analyse bicompartimentale. Dans une deuxième partie, les éléments manquants de la structure du système cholestérol du rat ont été définis au cours d’une analyse classique et d’une analyse factorielle des données. En particulier, l’étude de la synthèse a mis en évidence le rôle primordial de l’intestin dans ce processus (60 % de la synthèse totale). L’existence de transferts intra-plasmatiques de cholestérol estérifié est mise en évidence entre, d’une part, les HDL et, d’autre part, les lipoprotéines de plus faible densité, tout particulièrement les chylomicrons. Après plusieurs modèles intermédiaires, un modèle complet du système cholestérol du rat a pu être élaboré par l’étude de la réponse du système à l’introduction de marqueur, d’une part par ingestion, d’autre part, par injection d’hématies. Le modèle final comporte 16 compartiments et 38 paramètres. Il rend convenablement compte de 2 réalités expérimentales pour tous les compartiments représentées et a été validé par simulation des autres conditions expérimentales. Ce modèle du système cholestérol du rat présente un grand intérêt à plusieurs niveaux : - il permet de retrouver la plupart des données connues sur la structure du système. – Il confirme certaines hypothèses anciennement émises, mais aujourd’hui encore controversées, par exemple le rôle primordial de l’intestin dans la sécrétion interne ou l’importance de la captation de cholestérol estérifié plasmatique par les chylomicrons. – La méthode définit de façon quantitative la complexité structurale de certaines parties du système (cholestérol des chylomicrons en formation dans la cellule intestinale ou celui des lipoprotéines captées dans les lysosomes hépatiques distinct du cholestérol du reste de la cellule). – La discussion du modèle élaboré fournit des informations sur la nature de certains processus, en particulier l’existence d’un processus distinct de la seule desquamation cellulaire dans l’élimination du cholestérol de la muqueuse vers le contenu intestinal. – Ce type d’analyse permet la détermination in vivo de débits difficilement accessibles, par exemple la mesure de la vitesse d’estérification du cholestérol libre plasmatique ou hépatique ou les contributions respectives de l’intestin et du foie àç la formation du cholestérol estérifié des VLDL. – Le modèle permet de mesurer in vivo les débits de mouvements bruts très rapides de cholestérol libre à bilan net nul ou faible : mouvements entre le plasma et les différents organes (hématies, foie, reste de l’organisme), mouvements entre la muqueuse et le contenu intestinale. L’application de la méthode du modèle à un système pourtant complexe comme le système cholestérol a été fructueuse à bien des égards. Les modèles élaborés sont des outils qui devront être utilisés et améliorés dans l’avenir pour parfaire la connaissance du système. Appliqués à de nouvelles conditions physiologiques ou pathologiques, ces modèles devraient permettre de distinguer les paramètres perturbés et, par là-même, d’aborder le problème de la régulation du système cholestérol.

  • Titre traduit

    Contribution to the modeling of the cholesterol system of the rat


  • Résumé

    In the present work a model has been developed which describes the main processes involved in the cholesterol turnover of the Rat. Experiments have required the introduction of labelled cholesterol in the system by pulses and constant infusions by 5 different ways (ingestion, administration of a cholesterol precursor, of plasma or erythrocyte (containing labelled cholesterol) or cholesterol suspension). The labelling kinetics of different parts of the system (free and esterified cholesterol of plasma, erythrocytes, liver, intestine, carcass and lipoproteins) have been studied from 30 minutes to 4 months following the administration. A review of the methods of modelling applied up to now to the cholesterol system is presented before the original work itself. In the first part extrinsic relations (those linking the system to the external environment) have been determined using different analytical methods: isotopic equilibrium, input-output and bicompartmental analyses. In the second part the missing components of the structure of the cholesterol system have been defined using a classical analyses and a correspondence analysis. In particular, study of the synthesis has revealed a major role for the intestine in this process (60% of the total synthesis). Intraplasma transfers of esterified cholesterol have been shown between HDL and all classes of lower density lipoproteins, especially chylomicrons. After some intermediary models a final model of the cholesterol system of the Rat has been obtained by studying the response of the system to the instruction of labelled cholesterol by ingestion and by injection of erythrocytes. This model contains 16 compartments and 38 parameters. It takes into account the experimental results of these two experimental situations for all the compartments and has been checked by simulation in the other situations. The interest of this model is: - It includes the majority of the knowledge of the cholesterol system. – It confirms some hypotheses still presently questioned, for instance the major role played by the intestine in the internal secretion or the importance of the uptake of esterified cholesterol of the plasma by the chylomicrons. – The method describes the complexity of the structure of some parts of the system (chylomicron cholesterol during its formation in the enterocyte or lipoprotein cholesterol during its uptake into hepatocyte lysosomes in a pool separated from that of the rest of the cell cholesterol). – Discussion of the model gives information about the nature of some of the processes, especially the existence of another process than the cell desquamation for the elimination of cholesterol from intestinal mucosa to the lumen. – With this type of analysis it’s possible to determine in vivo some fluxes which are difficult to reach experimentally, for instance the esterification rate of free cholesterol in the plasma or in the liver, or the respective contributions of intestine and liver to the formation of VLDL esterified cholesterol. – The model permits to measure in vivo very rapid fluxes of free cholesterol occuring with little or no net movements: between plasma and tissues (erythrocytes, liver and remaining organs), between intestinal mucosa and lumen. Application of the “model method” to a so complex structure has been fruitfull. The obtained models are tools which should be used and improved in the future to a better understanding of the system. Applied to new physiological or pathological conditions, these models should allow to determine the modified parameters and thus to approach the control of the cholesterol system.

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  • Détails : 1 vol. (112 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 87-111 (271 réf.)

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  • Cote : 0g ORSAY(1985)43
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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-033870
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