Traitement in vitro des moelles leucémiques par les dérives de la cyclophosphamide : bases expérimentales, application à l'autogreffe de moelle osseuse

par Luc Douay

Thèse de doctorat en Biologie humaine Mention Hématologie

Sous la direction de Albert Najman.

Soutenue en 1985

à Paris 7 .


  • Résumé

    Nous avons évalué la sensibilité in vitro des progéniteurs hématopoïétiques humains leucémiques (CFU-L) et normaux étudiés en milieu semi-solide (CFU-GM, BFUe) et en culture à long terme (pré-CFU-GM) aux dérivés de la cyclophosphamide, le 4 hydroperoxycyclophosphamide, et l'ASTA Z 7557. Le but de notre étude a été double : 1) définir les conditions expérimentales optimales pour le traitement in vitro des moelles de leucémies aigués (LA) avant congélation et autogreffe ; 2) établir l'intérêt de l'autogreffe à moelle épurée des cellules tumorales résiduelles comme traitement de consolidation dès LA en rémission complète. Nos résultats pré-cliniques ont montré : -La possibilité d'inhiber la prolifération des CFU-L in vitro. -L'absence d'effet sélectif net sur les CFU-L par rapport aux CFU-GM. -Le respect, aux doses toxiques sur les CFU-L et CFU-GM, des cellules souches primitives capables d'autorenouvellement et l'existence d'une corrélation entre l'intensité du traitement par ces drogues et la capacité de régénération des CFU-GM. En conséquence de ces résultats, nous définissons une dose maximale tolérable, la CFU-GM DL 95 qui respecte 5 ± 5 % de CFU-GM après traitement. - l'existence d'une grande susceptibilité individuelle à ces drogues qui impose la détermination de la DL 95 pour chaque patient individuellement, avant le prélèvement de moelle et l'incubation proprement dite. -L'importance de la maîtrise des conditions expérimentales (contamination érythrocytaire, concen¬tration et nature des cellules traitées) pour la reproductibilité de cette détermination. -La fragilisation à la congélation des cellules médullaires ainsi traitées. 29 Patients atteints de LA en rémission (ll LAL, 18 LANL) ont été consolidés par chimiothérapie lourde (cyclophosphamide de 60 mg/kg/jour x 2 jours) et irradiation corporelle totale (10 grays) suivies de la réinjection de leur moelle traitée in vitro selon le protocole décrit ci-dessus. 28/29 patients ont été greffés avec succès. Aucun problème de reconstitution hématopoïétique n'a été observé dans le groupe des LAL ; en revanche il existe un retard certain dans la reprise de la thrombopoïèse chez les patients atteints de LANL. L'étude de la reconstitution immunitaire traduit, dans les deux groupes, une prolongation du déséquilibre des sous populations lymphocytaires T. Chez deux patients ont été décelées, à long terme, des anomalies acquises du chromosome 1. Deux groupes peuvent être distingués sur le plan de l'efficacité anti-tumorale : -11 patients atteints de LA de mauvais pronostic, greffés en 2ème rémission : 3 seulement restent en rémission complète (RC) avec un recul maximum de 11 mois+ ; -18 patients atteints de LA de risque standard, tous greffés en 1ère rémission complète (7 LAL, 11 LANL), 72 % de ces patients (13/18) restent en RC non entretenue avec un recul médian de 14 mois + (2 mois à 26 Mois +). En conclusion, bien que le recul soit encore trop court, nous pensons que ces résultats sont très encourageants et suggèrent que le recours à une consolidation lourde avec autogreffe de moelle traitée in vitro à dose maximale, en première rémission complète, pour les patients atteints de LA à risque standard, est une alternative thérapeutique majeure pour les sujets n'ayant pas de donneur pour allo¬greffe.

  • Titre traduit

    In vitro treatment of leukemic bone marrow with cyclophosphamide derivatives: experimental basis and application to autologous bone marrow


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  • Détails : 1 vol. (119 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 93-108

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  • Cote : TS (1985) 032
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